سرفه یکی از شایع ترین نشانه هایی که در مراقبت های سرپایی مورد توجه قرار می گیرد از آن جهت که در تعداد کمی از مطالعات تاثیرات درمانی باکلوفن در درمان سرفه (خصوصاً مزمن) مورد ارزیابی قرار گرفته است. در این مطالعه تاثیرات و فعالیت ضد سرفه دور ۲۰ میلی گرمی خوراکی داروی باکلوفن در مقایسه با یکی از داروهای پرکاربرد ضد سرفه یعنی دکسترومتورفان در بیماران دچار سرفه مورد ارزیابی قرار گرفت. روش بررسی این مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی دو سویه کور ۱۲۰ بیمار مبتلا به سرفه مزمن بیش از سه هفته که در سال ۱۳۸۶ به کلینیک بیماری های ریه بیمارستان مراجعه کرده بودند مورد مطالعه قرار گرفتند. بیماران در دو گروه ۶۰ نفره (گروه دریافت کننده باکلوفن با میانگین سنی 36-30 سال و گروه دریافت دکسترومتورفان با میانگین سنی 55-31 سال) برای بررسی کاهش کیفی شدت دوره و مدت زمان سرفه ها به مدت ۱۴ روز مورد ارزیابی قرار گرفتند.
در گروه دریافت کننده باکلوفن 73/3 درصد بیماران و در گروه دریافت کننده دکسترومتورفان ۶۵ درصد بیماران کاهش علایم سرفه (شدت / دوره / مدت زمان) را داشتند. البته تفاوت معنی داری بین دو گروه از نظر کاهش شدت دوره و مدت زمان سرفه مشاهده نشد (p>0/05) همچنین در کل بیماران عارضه جانبی دارویی مشاهده نشد.
در نتیجه باکلوفن دارای اثرات کاهنده بر تعداد، شدت، دوره و مدت زمان دوره های سرفه و به نسبت بیشتر از داروی رایج دکسترومتورفان است. ولی با توجه به اینکه اختلاف معنی داری در این مطالعه مشاهده نشد، انجام تحقیقات دقیق تر و کمی توصیه می شود.
سرفه (Cough) یکی از مهمترین مکانیسم های دفاعی مجاری هوایی فوقانی است. در عین حال جزو شایع ترین علامت ها در بیماری های ریوی و شایع ترین مشکلات و علایمی است که پزشکان با آن مواجه شده و بیماران جهت رفع آن مراقبت ها و اقدامات پزشکی را طلب می کنند به خصوص اگر سرفه به صورت مزمن (بیشتر از هشت هفته) باشد. میزان ابتلای افراد جامعه به سرفه مزمن در مطالعات مختلف سه تا ۴۰ درصد ذکر شده است. سرفه مزمن و خشک (Nonproductive) ممکن است از افزایش حساسیت رفلکس سرفه ناشی شود. اغلب این علامت ناتوان و تضعیف کننده به درمان استاندارد ضد سرفه پاسخ نمی دهد. داروهای ضد سرفه معمول از قبیل کدبین (Codein آگونیست رسپتور او پیویید) و دکسترومتورفان (Dextromethorphan یک آگونیست رسپتوره و تعدیل کننده کانال N- متیل – D- اسپارتات) جزو فراوان ترین داروهای تجویزی هستند که در جهان مصرف می شوند. داروهای ضد سرفه بر اساس محل تاثیر بر سیستم عصبی به دو دسته کلی محیطی و مرکزی تقسیم می شوند داروهای ضد سرفه محیطی باعث سرکوب پاسخ دهی در یک یا تعداد بیشتری از رسپتورهای حسی عصب واگ که سرفه را تولید می کنند می شوند. داروهای ضد سرفه مرکزی در درون سیستم عصبی مرکزی (CNS) و در سطح ساقه مغز که مدارهای عصبی پایه مسئول ایجاد رفلکس سرفه واقع شده اند عمل می کنند. مطالعات نشان می دهد. که کدیین (Codeine) ممکن است دارای یک اثر متوقف کننده سرفه داشته باشد. ولی در مقابل به دلیل وجود عوارض جانبی همچون آرام بخشی (Sedation)، تهوع، یبوست و بالقوه بودن احتمال وابستگی و سوء مصرف کاربرد آن در کنترل سرفه مزمن محدود شده است. از این رو استفاده از یک عامل و داروی غیر نارکوتیک جهت کاهش حساسیت رفلکس سرفه می تواند ارزش درمانی قابل ملاحظه و مشخصی داشته باشد. گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) یک نوروترانسمیتر مهاری در سیستم عصبی مرکزی می باشد. که اخیرا در ریه و همچنین سایر بافت های محیطی نیز یافت شده است. باکلوفن (Baclofen) یک آگونیست رسپتورهای GABA و مشتق کلرو فنیل است که به دلیل اثرات شل کنندگی عضله اسکلتی عموما در درمان و تسکین علایم اسپاسم عضلانی خصوصا در بیماران دچار مالتیپل اسکلروزیس (Multiple sclerosis) یا آسیب طناب نخاعی کاربرد دارد. در تحقیقات انجام شده بر روی انسان ها و حیوانات آزمایشگاهی مشخص شده است که باکلوفن سرفه را با قدرتی همانند یا بیشتر از کدیین و از طریق یک مکانیم مرکزی مهار می کند. به همین جهت می تواند یک داروی انتخابی در درمان سرفه مزمن باشد. مطالعات انجام شده نشان می دهد که این دارو دارای توانایی متوقف کردن سرفه ناشی از داروهای مهارگر آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE inhibitors) نیز می باشد. بر اساس مطالعات انجام شده در صورت درمان با باکلوفن تعداد دوره های سرفه بین 5 تا ۱۰ بار کاهش خواهد یافت که حتی در بعضی بیماران پس از قطع دارو در یک دوره ۱۴ روزه باز هم به مقدار کم، کاهش تعداد دوره های سرفه دیده خواهد شد. در صورتی که در بعضی دیگر در صورت قطع دارو تغییری مشاهده نشده و حتی تعداد سرفه ها به قبل از درمان افزایش می یابد. و با توجه به مطالب فوق و از آن جهت که به این که در تعداد کمی از مطالعات تاثیرات درمانی باکلوفن در سرفه مزمن مورد ارزیابی قرار گرفته است. در این مطالعه تاثیرات و فعالیت ضد سرفه دوز ۲۰ میلی گرمی خوراکی داروی باکلوفن در مقایسه با یکی از داروهای پرکاربرد ضد سرقه یعنی دکسترومتورفان در بیماران دچار سرفه مورد ارزیابی قرار گرفت تا در صورت مشاهده اثرات مثبت بیشتر در کاهش تعداد و مدت زمان دوره های سرفه و کاهش شدت سرفه ها بتوان باکلوفن را به عنوان یک داروی موثر به نسبت داروهای رایج معرفی کرد.
روش بررسی
در این مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی دو سویه کور که به منظور بررسی تاثیر داروی باکلوفن در مقایسه با داروی دکسترومتورفان در درمان سرفه انجام شده تعداد ۱۲۰ بیمار که با شکایت مزمن به کلینیک تخصصی بیماری های ریه بیمارستان در سال ۱۳۸۶ (بررسی شش ماهه) مراجعه کرده بودند بعد از کسب رضایت و دارا بودن معیارهای ورود به بررسی وارد مطالعه شدند. لازم به ذکر است در طول بررسی بیماری از مطالعه خارج نشد.
معیارهای ورود بیماران به این مطالعه عبارت بودند از: سرفه که بیشتر از سه هفته از شروع آن گذشته باشد. سرفه مقاوم به اقدامات ضد سرفه اولیه و مختلف غير تجویزی، عدم وجود سابقه بیماری ریوی قبلی، عدم وجود بیماریهای کلاژن و اسکولار با هر گونه بیماری سیستمیک شدید در شش ماه گذشته، عدم سابقه مصرف داروهای مهار کننده آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE inhibitors) در صورتی افراد دارای سرفه شرایط ورود را دارا نبودند (وجود بیماری ریوی مصرف داروهای ACE inhibitor و غیره) و نیز دارای کنترا اندیکاسیون های دو داروی باکلوفن (حساسیت مفرط به دارو و با سابقه مصرف داروهای بنزودیازپین ها داروهای ضد فشار خون مهار کنندگان منو آمین اکسیداز ( MAO inhibitors)، گواناینز کلیندامایسین داروهای سرکوب کننده سیستم اعصاب مرکزی اتانول داروهای TCA) و دکسترومتورفان (دریافت داروهای MAO inhibitor در ۱۴ روز اخیر) بودند. از مطالعه خارج می شدند. در ضمن بیمارانی که دارای ضایعات اندویرونکیال بودند و یا بیمارانی که امکان پی گیری آن ها وجود نداشت از مطالعه خارج می شدند. در ابتدا قبل از انجام تجویز دارو در بیماران یک شرح حال کامل از بیماران گرفته شد تا معیارهای ورود به مطالعه را دارا بوده و در ضمن فاقد معیارهای خروج از مطالعه باشند و بعد از دارا بودن شرایط ورود اطلاعات دموگرافیک بیماران (شامل سن، جنس، شغل بیمار) در فرم های اطلاعاتی مربوطه ثبت شد. در این مطالعه با توجه به وجود مطالعات محدود در زمینه تاثیر دارویی باکلوفن بر سرفه مزمن و مشخص نبودن نسبت بهبودی سرفه مزمن به دنبال مصرف باکلوفن تعداد افراد مورد مطالعه در هر گروه مورد مطالعه ۶۰ نفر در نظر گرفته شد.
با توجه به اینکه بیماران دارای معیارهای ورود به تدریج و به صورت مستمر (Sequential) وارد مطالعه می شدند. جهت گروه بندی بیماران از نرم افزار Permutation randomization استفاده شد که با استفاده از آن ۶۰ بلوک دو تایی A و B تعیین شد و سپس این بلوک ها بر اساس شماره های (از یک تا ۱۲۰) تعیین شده توسط نرم افزار بر روی کارت هایی نوشته شده و بعد از زنجیر کردن کارت ها به یکدیگر آن ها در کلینیک قرار داده شد. لازم به ذکر است بلوک ۸ به عنوان گروه دریافت کننده باکلوفن و بلوک B به عنوان گروه دریافت کننده دکسترومتورفان مشخص شد. سپس بیماران بعد از آن که با تشخیص پزشک معیارهای ورود به مطالعه را دارا بودند. بر اساس انتخاب این کارت ها و به صورت تصادفی در دو گروه تقسیم بندی شدند. انتساب افراد در زیر گروه ها به گونه ای صورت می گرفت تا دو گروه از لحاظ متغیرهای مداخله گر (سن جنس شدت بیماری طول مدت بیماری) با همدیگر یکسان گردند تا سوگیری خاصی ایجاد نشود. بعد از کسب رضایت از بیماران به گروه دریافت کننده باکلوفن (A) ۲۰mg خوراکی سه بار در روز و به گروه دریافت کننده داروی دکسترومتورفان (B) ۳۰mg خوراکی به صورت هر هشت ساعت داده شد. در این مطالعه برای جلوگیری از بروز سوگیری و تورش بیمار و پزشکی که دارو را به بیمار می داد از نوع دارو باکلوفن یا دکسترومتورفان آگاهی نداشت و در واقع از روش کور کردن دو طرفه (Double blind) استفاده شد. در ادامه بیماران به مدت ۱۴ روز مورد ارزیابی (Follow) قرار گرفته و تعداد دوره های سرفه و متوسط مدت زمان دوره های سرفه در هر دو گروه ثبت شد. در این مطالعه پیامد مورد انتظار به دنبال درمان با باکلوفن و دکسترومتورفان، کاهش دوره های سرفه در هر ۲۴ ساعت در طول مطالعه کاهش مدت زمان دوره های سرفه و کاهش شدت سرفه ها بود. لازم به ذکر است در این مطالعه با توجه به محدودیت های موجود (عدم امکان ثبت دقیق تعداد سرفه ها و شدت آن و عدم همکاری بیماران) فقط تغییرات کیفی کاهش یا افزایش تعداد مدت زمان و شدت دوره های سرفه بعد از دوره ۱۴ روزه درمان مدنظر قرار گرفت که پس از پایان دوره درمان از بیمار در مورد این تغییرات و میزان بهبودی به نسبت قبل از شروع درمان دارویی پرسیده شد. بعد از ثبت اطلاعات در فرم اطلاعاتی، از تکنیک های آنالیز توصیفی (شامل: میانگین انحراف معیار) و جهت مقایسه میانگین متغیرهای کمی در گروه های مختلف متغیر کمی از Student’s to test استفاده شد. همچنین جهت تعیین همبستگی بین متغیرهای کمی ضریب همبستگی پیرسون و جهت تعیین ارتباط بین متغیرهای کیفی تست به کار برده شده از تست دقیق فیشر هم استفاده شد. آنالیز داده های آماری با استفاده از از نرم افزار SPSS ویراست ۱۶ انجام و مقادیر p کمتر از ۰/۰۵ از لحاظ آماری معنی دار در نظر گرفته شد.
یافته ها
در این مطالعه ۱۲۰ نفر شامل ۶۰ نفر دریافت کننده باکلوفن (۳۰ مرد و ۳۰ زن ) و ۶۰ نفر دریافت کننده دکسترومتورفان (۳۲ مرد و ۲۸ زن) در گروه دکسترومتورفان مورد ارزیابی قرار گرفتند. در گروه دریافت کننده باکلوفن در 25 بیمار مرد ۱۹ بیمار زن سه فاکتور شدت، دوره های سرفه و مدت زمان سرفه ها کاهش پیدا کرده بود. در سه بیمار (دو زن و یک مرد) فقط کاهش در شدت و دوره های سرفه مشاهده شد و مدت زمان سرفه ها تغییری نکرد. لازم به ذکر است در ۱۳ بیمار دریافت کننده باکلوفن که اکثرا زن بودند (۹ زن و 4 مرد)، هیچ گونه تغییری در کاهش علایم مشاهده نشد. در گروه دریافت کننده دکسترومتورفان در 39 بیمار (۲۳ مرد و ۱۶ زن) سه فاکتور شدت، دوره های سرفه و مدت زمان سرفه ها کاهش پیدا کرده بود. در چهار نفر از بیماران (سه مرد و یک زن) فقط شدت سرفه ها کاهش پیدا کرد و تنها در یک بیمار (یک زن) فقط دوره های سرفه کاهش پیدا کرد. بررسی های انجام شده نشان داد که در گروه دریافت کننده دکسترومتورفان ۲۶/۸٪ بیماران (۱۰ زن و 6 مرد) به دنبال مصرف دکسترومتورفان بهبودی در علایم خود نداشتند بر اساس نتایج آنالیزهای آماری، تفاوت معنی داری بین دو گروه از نظر کاهش تعداد مدت زمان و شدت دوره های سرفه مشاهده نشد (p>۰/۰۵). همچنین ارتباطی بین سن و جنس با تعداد مدت زمان و شدت دوره های سرفه در هر دو گروه وجود نداشت (p>۰/۰۵). لازم به ذکر است در کل بیماران مورد مطالعه عارضه جانبی دارویی مشاهده نشد.
همان طور که اشاره شد باکلوفن (Baclofen) یک آگونیست رسپتورهای GABA و مشتق کلرو فنیل است که به دلیل اثرات شل کنندگی عضله اسکلتی عموما در درمان و تسکین علایم اسپاسم عضلانی، خصوصا در بیماران دچار مالتیپل اسکلروزیس یا آسیب طناب نخاعی کاربرد دارد. در تحقیقات انجام شده بر روی انسان ها و حیوانات آزمایشگاهی مشخص شده است که باکلوفن سرفه را با قدرتی همانند یا بیشتر از کدیین و از طریق یک مکانیسم مرکزی مهار می کند. به همین جهت می تواند یک داروی انتخابی در درمان سرفه مزمن باشد. مطالعات انجام شده نشان می دهد که این دارو دارای توانایی متوقف کردن سرفه ناشی از داروهای مهارگر آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE inhibitors) نیز می باشد. مونو بر اساس نتایج مطالعه ما مشخص شد که بکلوفن و دکستر و متوفان دارای اثرات کاهنده بر تعداد شدت و مدت زمان دوره های سرفه هستند. به طوری که در گروه دریافت کننده باکلوفن ۷۳/۳ درصد بیماران و در گروه دریافت کننده دکسترومتورفان ۶۵ درصد بیماران کاهش تمام علایم سرفه را داشتند (شدت / دوره / مدت زمان) البته لازم به ذکر است آنالیزهای آماری نشان داد تفاوت معنی داری بین دو گروه از نظر کاهش دوره مدت زمان و شدت دوره های سرقه وجود نداشت (p>۰/۰۵). همچنین در هر دو گروه در بیماران بهبود یافته مردان پس از دریافت دارو به نسبت زنان بیشتر کاهش علایم سرفه را داشتند، و از طرفی و در کل بیماران بهبود نیافته زنان به نسبت مردان بیشتر بودند، ولی با این وجود ارتباطی بین سن و جنس با دوره مدت زمان و شدت دوره های سرفه در هر دو گروه وجود نداشت (p>۰/۰۵). لازم به ذکر است از نکات قابل توجه در مطالعه ما این که تاکنون تاثیرات درمانی باکلوفن در مقایسه با دکسترومتورفان در انسان مورد ارزیابی قرار نگرفته بود و مطالعات انجام شده تنها به مقایسه با پلاسبو و یا در جانوران محدود بود.
بر اساس یک مطالعه انجام شده در سال ۱۹۹۸ در صورت درمان با باکلوفن تعداد دوره های سرفه بین 5 تا ۱۰ بار کاهش خواهد یافت که حتی در بعضی بیماران پس از قطع دارو در یک دوره ۱۲ روزه باز هم به مقدار کم کاهش تعداد دوره های سرفه دیده خواهد شد. در صورتی که در بعضی دیگر در صورت قطع دارو تغییری مشاهده نشده و حتی تعداد سرفه ها به قبل از درمان افزایش می یابد. همچنین در یک مطالعه تجربی بر روی گریه ها که جهت مقایسه تاثیر دو داروی باکلوفن و دکسترومتورفان انجام شد مشاهده شد این دو دارو نقش قابل ملاحظه ای در کاهش تعداد دوره های سرفه دارند. همان طور که که اشاره شد مطالعات معدودی در مورد ارزیابی تاثیرات درمانی داروی باکلوفن بر سرفه انجام شده است. نتایج این مطالعات تاثیر به نسبت قابل ملاحظه داروی باکلوفن را در کاهش تعداد دوره های سرفه نشان می دهد ( چه در مقایسه با پلاسبو یا در مقایسه با دکسترومتورفان)، اما در مطالعه ما مشخص شد که هم بکلوفن و هم دکسترومتورفان در اکثر بیماران علاوه بر تاثیر بر تعداد دوره های سرفه در کاهش شدت و مدت زمان دوره های سرفه نیز موثر هستند (به خصوص در مردان). با توجه به این که در این مطالعه بین دو گروه (حتی با تفکیک جنسی) اختلاف معنی داری در کاهش شدت / مدت زمان / دوره های سرفه مشاهده نشد و با توجه به کیفی بودن ارزیابی تعداد و شدت مدت زمان در این مطالعه برای بررسی بیشتر تاثیر باکلوفن انجام تحقیقات دقیق تر و کمی و با حجم نمونه بیشتر برای تعمیم به جامعه توصیه می شود. در ضمن جهت ارزیابی عوارض جانبی احتمالی استفاده از بکلوفن در کاهش علایم سرقه باید مدت زمان پیگیری بیماران بیشتر در مطالعات بعدی تنها محدود به دو هفته نباشد تا با ارزیابی دو فاکتور NNT (برای ارزیابی میزان پاسخ درمانی) و NNH ب(رای ارزیابی میزان بروز عوارض جانبی) بتوان این دارو را به عنوان یک داروی جایگزین برای داروهای رایج معرفی کرد.
